Die packende Rahmenhandlung ist uns Resident Evil-Fans schon bekannt: Während die Polizeieinheit S.T.A.R.S ein mysteriöses Herrenhaus durchsucht, verwandelt ein teuflisches Virus alle Menschen und Tiere in dessen Umgebung in blutrünstige Zombies. Chris Redfield und Jill Valentine vom S.T.A.R.S-Team versuchen das Rätsel der Untoten zu lösen und ihren tödlichen Attacken zu entgehen.

Resident Evil: Deadly Silence für Nintendo DS glänzt gegenüber dem Original nicht nur durch verbesserte Grafiken und Sounds. Vor allem dürfte der neue Rebirth-Modus begeistern: So können Spieler beispielsweise das integrierte Mikrophon des Geräts nutzen, um die verletzte Figur eines Mitspielers zu beatmen und wiederzubeleben. Zudem wurde fast die Hälfte der Aufgaben aus dem Originalspiel so überarbeitet, dass sie mit Hilfe des Touchscreens zu lösen sind. Und im Rebirth-Modus tummeln sich noch mehr untote Gegner als in der Ursprungsfassung.