Von Resident Evil 4 hat es insgesamt 4 Beta Versionen gegeben. Die erste Version lief noch auf der PlayStation 2 - aus ihr wurde letztendlich Devil May Cry. Die zweite Version, "Resident Evil 3.5", besser bekannt als die Nebelversion, war nicht revolutionär genug. Die dritte Version enstand der Film, in dem Leon S. Kennedy in einem alten Gemäuer umher irrt. In dieser Version sollten keinerlei Zombies vorkommen und auch Umbrella sollte sich aus der Geschichte heraushalten.

Kurz nach der damaligen E3 verwarf man diese Idee, konnte aber bis zur Tokyo Game Show noch kein brauchbares Material für die vierte Version zur Verfügung stellen. Aus diesem Grund, wurde der schon veraltete Trailer noch einmal verwendet. Aus der vierten Version entstand dann letztendlich das heutige Endprodukt. Das Team dachte sogar darüber nach, das Spiel nicht Resident Evil 4 zu nennen, weil es sich soweit von den Grundzügen der Serie entfernt hätte, doch die Chefentwickler waren der Meinung dass das Spiel immer noch dieselbe "DNA" der Serie in sich hätte.

Die Idee, dass die Ganados Spanisch sprechen sollen, kam von Shinji Mikami selbst. Somit sollte ein Gefühl der Verwirrung und des Mysteriösen geschaffen werden, welches mit Englisch als Sprache nicht gelungen wäre.

Weiterhin wurde zunächst eine Bestrafungsfunktion in das Spiel mit eingebaut, die man im Nachhinein aber wieder verwarf, da durch diese zusätzliche Funktion das Spiel sehr vereinfacht wurde und an Spannung und Athmosphäre verlor. Doch auch Fans haben ihren Teil zum neusten Ableger der Reihe beigetragen: So wurde das Nachladen von Munition während des laufenden Spiels und die Attacken mit dem Messer durch die Meinungen und Wünsche der Fans eingebaut.