Raccoon City- zwei Monate nach dem Vorfall im Herrenhaus schickt Umbrella eine eigene Spezialeinheit aus um das von William Birkin neuentwickelte „G-Virus“ zu stehlen. Kurz nach der fehlgeschlagenen Aktion verbreitet sich der von Ratten verbreitete Virus in ganz Raccoon City. Nachdem Chris Redfield, ein Hauptcharakter des ersten Teils, bei diesem Einsatz spurlos verschwunden war, macht sich dessen Schwester Claire Redfield auf, um ihre Suche nach ihm in der Stadt zu beginnen. Sie weiß allerdings nicht, dass die dortigen Bewohner bereits zu blutrünstigen Zombies mutiert sind. Gleichzeitig trifft anderorts in der Stadt der frisch ausgebildete Polizist Leon Scott Kennedy ein, um seinen Dienst im örtlichen Revier anzutreten. Auch er wird von den dort herrschenden Zuständen überrascht. Nachdem beide Charaktere ersten Kontakt mit den lebenden Toten erfahren haben, treffen sie sich zufällig und fliehen mit einem Streifenwagen in Richtung Polizeirevier. Durch einen Unfall mit einem Tanklaster werden die beiden allerdings vorerst getrennt.

Resident Evil 2 beinhaltete diesmal eine vorberechnete FMV Introsequenz, welche damals als bahnbrechend bezeichnet wurde. Des Weiteren wurde das Gameplay insofern erweitert, als das man jetzt das Spiel aus der Sicht der beiden Protagonisten spielen konnte: Wenn man das Spiel mit Leon durchspielt, kann man danach die Story aus der Sicht von Claire noch einmal spielen. Erstmals in der Serie hat man den Protagonisten die verletzungen auch angesehen und sie konnten den Spielverlauf entscheiden. Als man noch im ersten Teil mit einer schweren verletzung rumlaufen konnte, humpelt man im zweiten Teil bei leichten verletzungen, oder man schleift das andere Bein hinter sich her bei schweren Verletzungen. Außerdem wurden in der japanischen Version die Sterbeszenen entfernt, welche allerdings zuvor auf der Demo-CD von Biohazard: Director's Cut noch vorhanden waren.

Resident Evil 2 wurde in den USA am 26. Januar 1998 veröffentlicht und das drei Tage vor der Japan-Version die erst am 29. Januar 1998 erschien. Zuerst für Sonys PlayStation veröffentlicht, danach folgten dann Umsetzungen für das Nintendo 64(erstes 512 Mbit Modul), für Segas Dreamcast, den Game Cube, für den PC und für Tiger's Game.com (von der Firma Tiger Electronics Inc.). Resident Evil 2 wurde von der damaligen Bundesprüfstelle für jugendgefährdende Schriften/BpjS (welche heute mittlerweile Bundesprüfstelle für jugendgefährdete Schriften /BpjM heißt) am 30.Mai 1998 indiziert..