Das Horror-Szenario von Resident Evil bleibt wie eh und je. Racoon City ist weiterhin verseucht und der T-Virus breitet sich immer weiter aus. Überleben heißt die Devise. In den wirklich unterschiedlichen und teils innovativen Szenarien, wie zum Beispiel einen Zoo, lauern gefährliche Zombies. Wie in Resident Evil üblich, haben die Charaktere ein begrenztes Inventar und können somit nur ein paar der zahlreichen Gegenstände mit sich tragen. Viele dieser Gegenstände werden für die häufig auftauchenden und teils kniffligen Rätsel benötigt.
Allerdings müssen die Gegenstände nicht in eine Kiste abgelegt werden, wie es sonst immer der Fall war, sondern man kann sie einfach auf dem Boden ablegen. Auf der praktischen Karte des Gebietes werden diese Gegenstände dann eingezeichnet, so dass der Spieler sofort weiß, wo er seine Sachen hingelegt hat. Die Mitstreiter können natürlich auch Dinge mit sich herumtragen. Sogar ein Austausch der Gegenstände ist untereinander möglich. Vorrausetzung dazu ist nur das sie nah genug beieinander stehen.
Neben dem Hauptcharakter, den der Spieler selbst steuert, wählt man noch 2 weitere Personen aus, die im Spiel Unterstützung bieten. Im Onlinemodus werden diese beiden Personen natürlich von anderen Spielern gespielt. Nach der Wahl des Szenarios kann es auch schon losgehen.
Wie der Vorgänger, ist auch File #2 komplett in 3D gehalten. So spaziert man nicht mehr durch vorgerenderte Orte, sondern bewegt sich frei in der 3-Dimensionalen Umgebung. An vielen stellen wird die Kamera allerdings eingefroren, so daß ein fester Bildausschnitt entsteht.
