Es beginnt damit, dass sich Alice allein in dem alten Villa-Komplex aus dem ersten Teil des Films befindet. Sie wandert dann durch verschiedene Schauplätze der ersten zwei Teile, bis sie von einer Falle getötet wird. Dann sieht man Dr. Isaacs und zwei Wissenschaftler und erfährt, dass diese Alice nur ein Klon von vielen ist. Das T-Virus hat sich binnen weniger Wochen von Racoon City über ganz Amerika und kurze Zeit später über den gesamten Globus verteilt und alles Lebende auf ihm ausgelöscht bzw. in Untote verwandelt: Menschen, Pflanzen, Seen. Nur in wenigen Verstecken leben noch vereinzelt Menschen, die um Hilfe und Proviant rufen, z.T. auch über Funk.
Die echte Alice hört einen dieser Funksprüche und fährt auf einem Motorrad zu einer Radiostation. Doch sie wird in eine Falle gelockt (um sie auszurauben) und von Zombie-Hunden, die von den Überlebenden gefangen gehalten werden, angegriffen, doch sie kann sich erfolgreich wehren und liefert die Überlebenden dabei den Hunden aus.
Die Handlung wechselt zu einem Komplex der unterhalb der Wüste Amerikas liegt, in dem sich die führenden Köpfe der Umbrella Corporation über die Lage unterhalten. Dr. Isaac tritt dazu und erklärt ihnen, dass ein Mittel gefunden wurde, mit dem man die Zombies wieder zu kontrollierbaren Personen mit Logik und Menschenverstand entwickeln kann. Die Umbrella-Führung erklärt dieses Projekt zusammen mit "Projekt Alice" zur obersten Priorität.
Währenddessen ist eine andere Gruppe von Überlebenden in der Wüste mit Bussen und Trucks unterwegs, die von Claire Redfield angeführt wird. Dabei ist auch Carlos aus dem zweiten Teil der Filmreihe. Die Gruppe findet ein verlassenes Hotel und hofft dort Proviant finden zu können. Dabei kommt es zu einem Zombieangriff, der jedoch abgewehrt werden kann.
Kurze Zeit später testet Dr. Isaac sein Mittel an einem Zombie. Es zeigt sich jedoch, dass er für kurze Zeit einen Teil früherer Intelligenz zurückgewinnt. Der Zombie kann wieder logisch denken und verhält sich ruhig und normal, allerdings nur für kurze Zeit, dann wandelt sich sein Verhalten wieder zurück und der Zombie tötet zwei Assistenten von Isaac.
In der Nacht zeigt sich bei Alice ein ungewöhnliches Verhalten: Sie bringt während des Schlafes Gegenstände, darunter ihr Motorrad zum Schweben, was wohl auf ihre Blutzusammensetzung zurückzuführen ist. Am nächsten Morgen wird die Gruppe um Claire von Zombie-Raben angegriffen, wobei auch einige ums Leben kommen, doch mithilfe eines Flammenwerfers und der Hilfe von Alice, die auch hier ihre neuen Kräfte nutzt, kann der Angriff abgewehrt werden. Danach wird Alice den anderen vorgestellt und gesellt sich zur Gruppe, um nach Alaska zu kommen. Alice hat ein Buch gefunden, in dem 6 Monate alte Funksprüche notiert sind und in dem es heißt, dort seien noch Überlebende und kein Anzeichen des T-Virus. Also macht sich die Gruppe auf den Weg nach Alaska. Doch zuerst soll sie noch nach Las Vegas gehen, um Proviant aufzustocken. Doch dort kommt es zu einem weiterem Zombie-Angriff, der von Umbrella inszeniert wurde, die Alice so zurückbekommen wollen. Während dieses Angriffes bauen Dr. Isaac und einige Wissenschaftler eine Verbindung zu einem Satelliten auf, um Alice zu verfolgen und auszuschalten. Doch Alice kann sich der Kontrolle durch den Satelliten durch ihre Willenskraft entziehen und erschießt die Wissenschaftler. Dr. Isaac kann mit einem Hubschrauber entkommen, wobei er aber von einem Zombie gebissen wird.
Alice kann durch den Computer, den Isaacs zurücklassen musste, herausfinden wo der Hubschrauber landet und wo sich somit der Komplex von Umbrella befindet. Die Gruppe macht sich auf den Weg dorthin. Durch ein explosives Ablenkungsmanöver, bei dem Carlos, welcher bei dem Angriff in Vegas gebissen wurde, sich opfert, können sie in die Umzäunung des von Zombies umlagerten Komplexes durchbrechen. Während die Gruppe um Claire Redfield sich mit dem Hubschrauber absetzen kann, dringt Alice in die unterirdischen Labors ein. Unterdessen hat sich Dr. Isaacs selbst das Antimittel in großen Mengen gespritzt, welches aber zusammen mit dem T-Virus Dr. Isaacs zu einem Monster mit Selbstheilungskräften mutieren lässt.
Im Komplex der Umbrella Corporation kommt es dann zum Showdown zwischen Alice und dem mutierten Isaacs, wobei wieder die Kräfte von Alice zum Einsatz kommen. Aber der Mutant ist körperlich um einiges stärker und bringt Alice in Bedrängnis. Sie flieht in den Laser-Raum, wo sich wieder die Laser aktivieren. Isaacs wird von dem Lasernetz zerstückelt und dieses ist auch kurz davor, Alice zu töten, doch ein Klon von Alice kann das Netz gerade noch rechtzeitig aufhalten. Alice kontaktiert den Umbrella-Vorstand in Tokyo und kündigt ihnen an, Ihnen zusammen mit ihren Klonen einen Besuch abzustatten
Quelle: wikipedia.de
